El principal foco de interés en la presente Tesis Doctoral es estudiar la resiliencia a desarrollar un trastorno por consumo de cocaína tras la exposición a estrés. Para ello utilizamos modelos animales de estrés social (la derrota social repetida intermitente, DSRI) y de efectos reforzantes de las drogas (el paradigma de Condicionamiento de Preferencia de Lugar, CPL), ya que en estudios previos hemos demostrado que la exposición a DSRI incrementa los efectos reforzantes de la cocaína en el CPL (García-Pardo y cols., 2019; Calpe-López y cols., 2020). Nuestro objetivo es identificar a los animales resilientes a este efecto de la DSRI, caracterizar su comportamiento tras el estrés, estudiar si existe una relación con la resiliencia y a otros trastornos mentales y encontrar manipulaciones ambientales que permitan potenciar la resiliencia de los animales. Para caracterizar el perfil de los ratones resilientes se realizaron varias pruebas conductuales tras la exposición a DSRI, incluyendo el Laberinto Elevado en Cruz, el Hole-Board, el test de Interacción Social, el Splash y el test de Suspensión de la cola. En el primer estudio, observamos que la exposición a DSRI al final de la adolescencia inducía consecuencias negativas, como síntomas similares a la ansiedad y la depresión (déficits de interacción social y anhedonia), y una mayor sensibilidad a los efectos gratificantes de la cocaína; sin embargo, los ratones que mostraban una estrategia de afrontamiento activa durante la derrota (baja sumisión) eran resistentes a la mayoría de estos efectos. En el segundo y tercer estudio, demostramos que el ejercicio físico voluntario durante la adolescencia y un breve periodo de separación maternal a una edad temprana aumentaban la resiliencia a los efectos de la DSRI en la edad adulta. En el cuarto estudio, para evaluar la hipótesis de la inoculación del estrés, demostramos que un estresor leve en la adolescencia temprana, como un breve periodo de inmovilización, la visualización de la derrota social de otro animal o la derrota social aguda, protegía contra las consecuencias negativas de la exposición posterior al estrés. En nuestro último estudio, exploramos la implicación de la edad como una variable de la resiliencia. Así pues, en ratones expuestos a DSRI en la adolescencia temprana, la baja sumisión se asoció con la resiliencia a los efectos similares a la depresión y a la potenciación del CPL de cocaína inducido por DSRI. Los resultados de nuestras investigaciones muestran que existen determinadas características neuroconductuales predictoras de resiliencia al estrés social y que es posible fomentar la resiliencia a los efectos negativos del estrés a corto y a largo plazo, tales como el desarrollo de trastornos de ansiedad, depresión o consumo de drogas. La caracterización de los animales resilientes es el primer paso para el desarrollo de estrategias conductuales y/o farmacológicas que puedan fomentar la aparición de una respuesta de resiliencia a los efectos negativos del estrés. Desde el punto de vista de la traslación, comprender cómo se desarrolla la resiliencia es de suma relevancia para el diseño de programas de entrenamiento que aumenten esta capacidad y promuevan mecanismos de afrontamiento, especialmente en los sujetos más vulnerables al estrés. Además de reducir las conductas adictivas, el entrenamiento en resiliencia puede tener efectos positivos en salud mental, reduciendo la vulnerabilidad al desarrollo de trastornos de ansiedad, depresivos y cognitivos. Los avances en la identificación de los sustratos neurobiológicos de resiliencia ayudarán al desarrollo de intervenciones farmacológicas y psicológicas para mejorar la resiliencia ante la adversidad y el estrés.

The main focus of the present PhD Thesis was to study resilience to the development of a cocaine use disorder after exposure to stress. For this purpose, we used animal models of social stress (intermittent repeated social defeat, IRSD) and drug reward (paradigm of conditioned place preference, CPP), since we have previously seen that exposure to IRSD increases the rewarding effects of cocaine in the CPP paradigm in mice (García-Pardo et al., 2019; Calpe-López et al., 2020). Our aim was to identify animals that are resilient to the long-term potentiation of cocaine CPP induced by IRSD, to characterize the behavioral profile of such mice and to identify environmental manipulations that enhance their resilience. To characterize the profile of resilient mice several behavioral tests were performed shortly after IRSD, including the Elevated Plus Maze, Hole-Board, Social Interaction, Splash and Tail Suspension Tests. In the first study we observed that exposure to IRSD in late adolescence induced negative consequences, such as anxiety- and depressionlike symptoms (social interaction deficits and anhedonia), and an increased sensitivity to cocaine reward; however, mice that displayed an active coping strategy during defeat (low submission) were resilient to most of these effects. In the second and third studies we demonstrated that voluntary physical exercise during adolescence and a brief period of maternal separation at an early age enhanced resilience to the effects of IRSD in adulthood. In the fourth study, to assess the stress inoculation hypothesis, we demonstrated that a slight stressor in early adolescence, such as a brief period of immobilization, visualization of social defeat of another animal, or acute social defeat, protected against the negative consequences of subsequent exposure to IRSD. In our last study, we explored the implication of age as a variable of resilience. In mice exposed to IRSD in early adolescence, low submission was associated with resilience to the depression-like effects and potentiation of cocaine CPP induced by IRSD. From a translational point of view, our research may help the design of new preventive interventions and more effective treatments for substance use and other stress-related disorders, allowing individuals to cope with social stress in a more effective way. Characterization of the individual variables that confer resilience and identification of pro-resilience strategies, such as physical exercise, are critical for the development of behavioral, pharmacological and environmental therapies that can promote resilience in more vulnerable subjects.