La epilepsia es una enfermedad neurológica caracterizada por una predisposición a presentar crisis epilépticas y por las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales asociadas, y puede suponer una condición potencialmente estresante. Esta enfermedad es tratada principalmente con fármacos antiepilépticos (FAEs). Sin embargo, aproximadamente un 30% de los pacientes presentan epilepsia farmacorresistente y pueden ser candidatos a procedimientos quirúrgicos, con demostrada eficacia en el control de las crisis. Tanto la exposición repetida a crisis epilépticas como su tratamiento suelen conllevar déficits cognitivos relativamente variables, siendo el deterioro de la memoria una queja referida por más del 70% de pacientes. Estos déficits de memoria pueden comprometer el principal objetivo terapéutico de los pacientes consistente en mejorar, en último término, su calidad de vida. Se han propuesto diferentes factores, en su mayoría directamente relacionados con las crisis epilépticas, que podrían modular el rendimiento en memoria en pacientes con epilepsia farmacorresistente. Entre ellos, destacan: la localización y la lateralización del área epileptógena, la frecuencia y el tipo de crisis, la edad de inicio y la duración de la epilepsia, la presencia de esclerosis hipocampal, y las características de los diferentes tratamientos. Sin embargo, apenas se han explorado otros factores relacionados con el sustrato neural de la memoria (i.e., la morfología del hipocampo a lo largo de su eje anterior-posterior, el patrón de activación funcional durante el procesamiento cognitivo y la edad en el momento de la cirugía del lóbulo temporal) u otros que podrían considerarse indicadores del estado de salud (i.e., los niveles de cortisol y la afectividad negativa). Por ello, la presente Tesis doctoral pretende clarificar los factores intervinientes en el funcionamiento mnésico de las personas con epilepsia farmacorresistente y el impacto de dicho funcionamiento en la calidad de vida de esta población. El primer capítulo contiene una introducción general, presentando en su primera sección el cuerpo de datos con el que se cuenta en la actualidad acerca de los factores intervinientes en la memoria en personas con epilepsia, haciendo hincapié en las cuestiones que permanecen sin resolver. La segunda sección del capítulo define qué es la calidad de vida, presenta un modelo de calidad de vida en personas con epilepsia, y aborda lo que se sabe en la actualidad acerca de las repercusiones del funcionamiento mnésico en la calidad de vida de esta población. Uno de los factores incluidos en el primer capítulo cuyo papel sobre la memoria apenas se ha estudiado es el cortisol, que es uno de los productos finales de la respuesta de estrés. Dado que la epilepsia puede ser considerada como un modelo de estrés crónico en seres humanos y que el cortisol se ha propuesto como un indicador del estado de salud implicado en el funcionamiento de la memoria en otras poblaciones, el estudio de los niveles de cortisol es especialmente interesante. Para analizar su impacto sobre la memoria de pacientes con epilepsia, se considera relevante conocer qué se sabe sobre los niveles de esta hormona en esta población y cómo interactúa con otros factores relacionados con la epilepsia. Con este fin, el segundo capítulo incluye una revisión sistemática sobre el cortisol y las crisis epilépticas en personas con epilepsia, describiendo los datos existentes sobre los niveles de esta hormona en condiciones basales y en situaciones estresantes como las crisis o las manipulaciones experimentales. El tercer capítulo presenta los principales objetivos e hipótesis de la Tesis doctoral, que serán desarrollados posteriormente en los estudios recogidos en los siguientes capítulos. Los capítulos cuarto, quinto, sexto y séptimo incluyen cuatro estudios empíricos diseñados para investigar los factores intervinientes en el funcionamiento mnésico de personas con epilepsia farmacorresistente, tales como los sustratos neurales subyacentes al procesamiento cognitivo de esta población (estudios 1 y 2), la intervención quirúrgica sobre este sustrato (estudio 3) y otros factores endocrinos y psicológicos (estudio 4). Así, el primer estudio examina la influencia de la morfología del hipocampo a lo largo de su eje anterior-posterior y sus relaciones con la activación cerebral funcional durante la codificación mnésica y el rendimiento en memoria. El segundo estudio pretende clarificar el papel del patrón de asimetría hemisférica durante el procesamiento del lenguaje en el rendimiento en memoria, considerando posibles factores mediadores. El tercer estudio se focaliza en determinar si la edad en el momento de la cirugía es un predictor fiable de la evolución mnésica en pacientes sometidos a cirugía del lóbulo temporal desde una perspectiva multivariada. El cuarto estudio se centra en determinar la influencia de los niveles de cortisol y de la afectividad negativa en el funcionamiento de la memoria de esta población, considerando el papel de otros posibles factores influyentes. El capítulo octavo presenta el quinto estudio empírico de la Tesis doctoral, centrado en clarificar el papel del funcionamiento de la memoria sobre la calidad de vida de pacientes con epilepsia farmacorresistente, considerando la influencia de variables relacionadas con las crisis epilépticas y de otros factores psicobiológicos y sociales no directamente relacionados con las crisis. Cada estudio descrito en los capítulos de la presente Tesis contiene una breve introducción, método, resultados y discusión de los principales resultados. El capítulo noveno incluye una discusión general de los principales resultados de la Tesis doctoral, así como sus implicaciones clínicas y limitaciones, sugiriendo algunas direcciones futuras. Por último, el décimo capítulo incluye las principales conclusiones de la Tesis doctoral. Finalmente, los capítulos undécimo y duodécimo incluyen un resumen extenso de la Tesis en inglés y en castellano, respectivamente, en el que se presentan los objetivos e hipótesis, los estudios realizados, los principales hallazgos y las conclusiones extraídas.

Epilepsy is a neurological disorder characterized by a predisposition to experience seizures and the associated neurobiological, cognitive, psychosocial, and social consequences, and can be a potentially stressful condition. This disease is mainly treated with antiepileptic drugs (AEDs). However, 30% of patients have drug-resistant epilepsy and may be candidates for surgical procedures, with proven efficacy in seizure control. Both repeated exposure to seizures and different treatments used for its control can lead to relatively variable cognitive deficits, with memory impairment being a complaint referred by more than 70% of patients. These memory deficits may compromise patients' quality of life, the main therapeutic objective. Different factors, mostly directly related to seizures, have been proposed as possible modulators of memory performance in patients with drug-resistant epilepsy (i.e., location and lateralization of the seizure focus, seizure frequency and type, presence of hippocampal sclerosis, and characteristics of different treatments). However, other factors, mostly not directly related to seizures, have been understudied. These factors include those related to the neural substrate of memory such as the morphology of the hippocampus along its anterior-posterior axis, the functional activation during cognitive processing, and the age at temporal lobe surgery. Other relevant factors could be considered as indicators of the individual’s well-being such as cortisol levels and negative affectivity. For this, this thesis focuses on clarifying the factors involved in memory functioning in people with drug-resistant epilepsy and the impact of memory functioning on quality of life in this population. The first chapter contains a general introduction, beginning its first section with the definition of epilepsy and memory, and the description of the knowledge currently available about the intervening factors in memory in people with epilepsy, emphasizing the issues that remain unresolved. The second section of the chapter defines the concept of quality of life, presents a model of quality of life in people with epilepsy, and addresses available knowledge about the impact of memory functioning on quality of life in this population. Cortisol, the main stress hormone, is one of the factors included in the first chapter whose role on memory has been understudied in people with epilepsy. Considering that epilepsy can be a potential model of chronic stress in humans and that cortisol has been proposed as an indicator of the health status involved in memory functioning in other populations, the study of cortisol levels is particularly interesting. To analyze its impact on memory in patients with epilepsy, knowledge about the levels of this hormone in this population and how it interacts with other epilepsy-related factors is needed. To this end, the second chapter includes a systematic review of cortisol and seizures in people with epilepsy, describing existing data on cortisol levels in baseline conditions and in stressful situations such as seizures or experimental manipulations. The third chapter is focused on the main objectives and hypotheses of the doctoral thesis, which are then developed in the studies included in the following chapters. The fourth, fifth, sixth and seventh chapters include four empirical studies designed to investigate the involved factors in memory functioning in people with drug-resistant epilepsy such as the neural substrates underlying the cognitive processing of this population (studies 1 and 2), surgical intervention on this substrate (study 3) and other endocrine and psychological factors (study 4). Thus, the first study examines the influence of hippocampal morphology along its anterior-posterior axis and its relationship to memory encoding and performance in temporal lobe epilepsy. The second study aims to clarify the role of the asymmetry in the hemispheric activation during language processing in memory performance, considering possible mediating factors. The third study focuses on determining whether age at surgery is a reliable predictor of memory evolution in patients undergoing temporal lobe surgery from a multivariate perspective. The fourth study focuses on determining the impact of cortisol levels and negative affectivity on memory in this population, considering the role of other possible influencing factors. The eighth chapter presents the fifth empirical study of the doctoral thesis, focused on clarifying the role of memory functioning on quality of life in patients with drug-resistant epilepsy, considering the role of seizures related variables and other physical, social and psychological factors not directly related to seizures. Each study described in the chapters of the present thesis contains a brief introduction, methods, results, and discussion of the main findings. The ninth chapter includes a general discussion of the main results of the doctoral thesis, and its clinical implications and limitations, suggesting some future directions. The tenth chapter includes the main conclusions of the doctoral thesis. Finally, the eleventh and twelfth chapters include a comprehensive summary of the thesis in English and Spanish, respectively, in which the objectives and hypotheses, the studies carried out, and the main results and conclusions are presented.