Introducción La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad muy heterogénea clínicamente lo que resulta en un importante retraso diagnóstico y en último término en la ausencia de tratamientos eficaces. El objetivo de la presente tesis es la caracterización clínico-genética de una cohorte de pacientes de ELA, así como evaluar la contribución de los biomarcadores de imagen en el diagnóstico, seguimiento y pronóstico de estos pacientes considerando su fenotipo y la presencia o no de mutaciones causales. Metodología Entre enero 2014 y diciembre de 2017 se reclutaron 261 pacientes de ELA (incluyendo pacientes con atrofia muscular progresiva y esclerosis lateral primaria), 45 controles sanos y 28 pacientes con patologías que imitaban una ELA. No todos los sujetos participaron en todas las partes del estudio, dependiendo de la población objeto en cada trabajo, de las condiciones clínicas de los pacientes y de la voluntad de participar de cada sujeto. Se analizó su trayecto diagnóstico y se realizó una caracterización clínica (incluyendo síntomas urinarios y cognitivos), genética (estudiando la expansión C9ORF72 en todos los pacientes y SOD1, TARDBP y FUS en los pacientes familiares negativos para C9ORF72) y de neuroimagen (resonancia magnética –RM- cerebral y ecografía cerebral y muscular) de los participantes. Resultados Los pacientes estudiados presentaron un retraso diagnóstico de 12 meses, similar a lo descrito en series previas, lo que no se vio influido por el sistema sanitario de atención (público o privado). El trayecto diagnóstico incluía la visita por muy diversos especialistas y la realización de pruebas innecesarias. La prevalencia de sintomatología urinaria fue del 42%, siendo secundaria fundamentalmente a una disfunción vesico-esfinteriana, sin que existieran diferencias clínicas relevantes en los sujetos sintomáticos, salvo una tendencia a peor pronóstico. El espectro clínico asociado a la expansión C9ORF72 incluía a un paciente con esquizofrenia. Los depósitos de hierro en el área motora cerebral detectados por RM eran más marcados en las regiones de inicio de la enfermedad, siendo particularmente frecuentes en los pacientes bulbares. Además, fueron mejor marcador de afectación de motoneurona superior que la hiperintensidad del tracto corticoespinal, y ninguno de ellos parecía depender de factores genéticos. Por el contrario la hiperecogenicidad de sustancia negra por ecografía se asociaba a factores genéticos y constitucionales, pero no dependía de variables clínicas. El diámetro del tercer ventrículo medido por ecografía se asoció a atrofia cerebral subcortical y resultó ser un marcador de deterioro cognitivo en ELA, sin que se encontrara asociación a la presencia de mutaciones. La ecografía muscular detectó fasciculaciones con mayor sensibilidad que el electromiograma. Éstas eran más frecuentes en miembros superiores que en los inferiores y en músculos proximales que distales. La presencia de fasciculaciones se asociaba a una menor discapacidad y a una mayor pérdida de índice de masa corporal. Además, se incrementaba inicialmente con la afectación de motoneurona superior e inferior, disminuyendo con la progresiva afectación de motoneurona inferior y la aparición de atrofia muscular. Las fasciculaciones derivadas de la hiperexcitabilidad neuronal podrían ser pues uno de los determinantes de la pérdida de peso antes del diagnóstico. Conclusiones La ELA es una enfermedad heterogénea genética y clínicamente, lo que resulta en un gran retraso diagnóstico. Los biomarcadores de imagen, unidos a una adecuada caracterización clínica y genética de los pacientes, pueden ayudar a entender las causas y mecanismos de enfermedad en cada individuo, y a alcanzar un diagnóstico precoz y un pronóstico y tratamiento individualizados.