La tesis titulada "Generación y caracterización de los modelos de Drosophila de la disfunción cardíaca en la distrofia miotónica" se realiza mediante la combinación de tres artículos publicados. Después de la dificultad respiratoria, la disfunción cardíaca es la segunda causa más común de muerte asociada con la enfermedad neuromuscular distrofia miotónica (DM). A pesar de la participación central de la insuficiencia cardíaca en la DM, los estudios fisiopatológicos sobre los síntomas cardíacos han sido relativamente escasos porque pocos modelos murinos reproducen fielmente la enfermedad cardíaca. En consecuencia, solo un pequeño número de compuestos candidatos se han evaluado en este fenotipo específico. Para ayudar a cubrir esta brecha, Drosophila combina la susceptibilidad de su genética invertebrada con la posibilidad de adquirir rápidamente parámetros fisiológicos adecuados para comparaciones significativas con modelos de animales vertebrados y humanos. En este trabajo original, he generado y caracterizado los modelos de Drosophila de disfunción cardíaca en la distrofia miotónica tipo 1 y tipo 2. En particular, las moscas que expresan CUG o CCUG RNA en sus corazones desarrollaron arritmias fuertes y redujeron el acortamiento fraccional, lo que se correlaciona con fenotipos similares en pacientes con DM La sobreexpresión de Muscleblind, que es secuestrada anormalmente por CUG y CCUG, el RNA repetido logró suprimir fuertemente las arritmias y el acortamiento fraccional, lo que demuestra que la depleción de Muscleblind causa fenotipos cardíacos en las moscas. Es importante destacar que las moléculas pequeñas de pentamidina y daunorrubicina fueron capaces de rescatar los fenotipos cardiacos al liberar a Muscleblind del secuestro. En conjunto, la tesis ha demostrado que los modelos de corazón tienen el potencial de hacer contribuciones importantes para la comprensión de las causas moleculares de la disfunción cardíaca en la DM y en la evaluación rápida de la terapéutica del candidato.

The thesis entitled as “Generación y caracterización de modelos en Drosophila de disfunción cardiaca en distrofia miotónica” is done by combining three published articles. After respiratory distress, heart dysfunction is the second most common cause of fatality associated with the neuromuscular disease myotonic dystrophy (DM). Despite the central involvement of heart failure in DM, physiopathological studies on heart symptoms have been relatively scarce because few murine models faithfully reproduce the cardiac disease. Consequently, only a small number of candidate compounds have been evaluated in this specific phenotype. To help cover this gap Drosophila combines the amenability of its invertebrate genetics with the possibility of quickly acquiring physiological parameters suitable for meaningful comparisons with vertebrate animal models and humans. In this original work, I have generated and characterized the Drosophila models of cardiac dysfunction in myotonic dystrophy type 1 and type 2. Notably, flies expressing CUG or CCUG RNA in their hearts developed strong arrhythmias and had reduced fractional shortening, which correlates with similar phenotypes in DM patients. Overexpression of Muscleblind, which is abnormally sequestered by CUG and CCUG repeat RNA managed to strongly suppress arrhythmias and fractional shortening, thus demonstrating that Muscleblind depletion causes cardiac phenotypes in flies. Importantly, small molecules pentamidine and daunorubicin were able to rescue cardiac phenotypes by releasing Muscleblind from sequestration. Taken together, the thesis has shown that fly heart models have the potential to make important contributions to the understanding of the molecular causes of cardiac dysfunction in DM and in the quick assessment of candidate therapeutics.