El cáncer de próstata (CaP) es el segundo tumor más frecuente en hombres y la sexta causa de muerte por cáncer. Así pues, esta enfermedad constituye un problema socio-sanitario prioritario para el sistema de Salud Pública. Actualmente, las herramientas para orientar el diagnóstico en CaP (PSA y DRE) no son cáncer específicas y presentan distintas limitaciones tales como el alto número de falsos positivos (aproximadamente un 70% en un rango de PSA de 4-10 ng/ml) que dan lugar a complicaciones asociadas con el proceso de biopsia. Además, un gran número de los CaP diagnosticados son tumores de bajo grado implicando un sobre-diagnóstico y sobre-tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, otros CaP tendrán un comportamiento pronóstico más agresivo que dará lugar a la progresión de la enfermedad y en último término a la muerte del paciente. Estas diferencias en el comportamiento clínico del CaP se explican por una alta heterogeneidad molecular presente en este tumor. En este contexto de heterogeneidad molecular nuestro objetivo se centra en la búsqueda de nuevos biomarcadores identificables mediante procedimientos no invasivos y capaces de clasificar a los pacientes con CaP de acuerdo a biotipos moleculares asociados con diferentes parámetros clínico-patológicos y distinto riesgo de progresión. En este trabajo exploramos el papel que tienen los miRNAs como nueva fuente de biomarcadores en CaP y encontramos que el miR-182 y el miR-187 juegan un papel clave en la patogénesis y el desarrollo del CaP en ambos contextos, el diagnóstico (miR-187) y el pronóstico (miR-182). Además, identificamos ALDH1A3, un gen regulado por andrógenos, como diana del miR-187 y como potencial biomarcador en CaP. En nuestra búsqueda de nuevos biomarcadores estudiamos también el papel que tiene el gen SPOP en CaP confirmando su pérdida de expresión y mutaciones en CaP y siendo el primer grupo en describir la asociación de estas alteraciones moleculares con el pronóstico en CaP. Además en nuestro trabajo también intentamos ofrecer nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento del CaP avanzado de acuerdo con el biotipo molecular. Así, nuestro hallazgo de la asociación directa entre IGF-IR y TMPRSS2-ERG y la mayor sensibilidad de este grupo a los inhibidores de IGF-IR nos llevaron a proponer este subgrupo de pacientes como población diana -biotipo- para la inhibición de IGF-IR.

Prostate cancer (PCa) is the second most frequent tumor in men and the sixth cause of cancer death. Hence, this disease constitutes a primary socio-sanitary and Public Health problem. Currently, the tools to orientate the PCa diagnosis (PSA and DRE) are not cancer specific and present several limitations such as the high rate of false positives (approximately 70% in the PSA range 4-10 ng/ml) leading to biopsy-associated complications. Furthermore, a high percentage of diagnosed PCa are low-grade tumors meaning a high overdiagnosis and overtreatment. On the other hand, other PCa will have a more aggressive prognostic behavior that could lead to disease progression and patient death. This different clinical behavior is translated into a high molecular heterogeneity. In this context of molecular heterogeneity we aimed to find new biomarkers identifiable by non-invasive procedures able to classify PCa patients according to molecular biotypes associated with different clinico-pathological parameters and risk of progression. In this work we explored the role of miRNAs as a source of new biomarkers in PCa and we found that miR-182 and miR-187 play a key role in the pathogenesis and development of PCa in both the diagnostic (miR-187) and prognostic settings (miR-182). Furthermore, we identified ALDH1A3, an androgen-regulated gene, as a target of miR-187 that also plays a role as biomarker for PCa. In our search for new biomarkers we also assessed the role of SPOP gene in PCa confirming its loss of expression and mutations in PCa but also being the first group to describe the association of these molecular alterations with PCa prognosis. Moreover in our work we also tried to offer new therapeutic alternatives for advanced PCa treatment according to the molecular biotype. Our finding of a direct association between IGF-IR and TMPRSS2-ERG and the higher sensitivity of this group to IGF-IR inhibitor agents lead us to propose this subgroup of patients as a target candidate population -biotype- for IGF-IR inhibition.