RESUMEN El objetivo general de la presente Tesis Doctoral fue el de estudiar los mecanismos neurobiológicos subyacentes al fenómeno de recaída, analizando qué neurotransmisores y qué sistemas de neurotransmisión pueden estar involucrados en esta conducta. Mediante el condicionamiento de preferencia de lugar desarrollamos un modelo de recaída utilizando como sujetos ratones macho de la cepa OF1. Nuestra hipótesis fue que la administración de morfina inducirá una preferencia por el lugar donde es administrada, efecto que se prolongará por algún tiempo e irá extinguiéndose espontáneamente. Después del período de extinción, dosis bajas de morfina o de psicoestimulantes y diferentes protocolos de estímulos estresantes, produjeron un restablecimiento del condicionamiento, haciendo que los animales mostrasen otra vez preferencia por el lugar asociado con la administración inicial de la droga, sugiriéndose que esta reinstauración o recaída podría ser similar a la que es observada en humanos. Los resultados confirmaron que la reinstauración de la preferencia de lugar puede ser útil como un modelo para estudiar los mecanismos neurobiológicos subyacentes al fenómeno de recaída a la drogadicción. Una vez definido adecuadamente este modelo, estudiamos el papel que juegan diferentes neurotransmisores en el fenómeno de la recaída. El presente trabajo demostró que el condicionamiento de preferencia de lugar inducido por morfina es muy persistente al paso del tiempo y, una vez extinguido, puede ser reinstaurado por la administración no contingente de diferentes dosis priming de morfina, cocaína y anfetamina. Los resultados también nos sugieren el papel fundamental del sistema glutamatérgico en la reinstauración producida por la re-exposición a la morfina. Asimismo hemos observado la reinstauración (recaída) del condicionamiento previamente extinguido tras la exposición de los animales a un estrés físico o emocional. Este trabajo contribuye al conocimiento de las bases neurobiológicas implicadas en la adicción, especialmente en las conductas de búsqueda y deseo por la droga (craving), que constituyen los elementos básicos en el fenómeno de recaída. Además, los resultados obtenidos también nos ayudan a comprender en que medida los factores estresantes físicos y emocionales contribuyen en el fenómeno de la recaída, y las posibles estrategias preventivas y terapéuticas que se deberían considerar en el abordaje de este fenómeno. __________________________________________________________________________________________________

The general aim of the present Doctoral Thesis was to study the neurobiological mechanisms underlying the relapse phenomenon, analysing which neurotransmitters and which neurotransmission systems could be involved in this behaviour. Using the place preference conditioning paradigm we developed a model of relapse using OF1 male mice as subjects. Our hypothesis was that the administration of morphine would induce a preference by the place in which was administered, effects that will prolonged by some time and will spontaneously be extinguished. After an extinction period, low doses of morphine or psychostimulants and different stressful procedures, will produce the reinstatement of conditioning, making that animals show again preference by the initially drug paired compartment, suggesting that this reinstatement or relapse maybe similar to that observed in humans. The results confirmed that reinstatement of place preference could be useful as a model to study the neurobiological mechanisms underlying the relapse to drug addiction phenomenon. Once well defined this model, we study the role of different neurotransmitters in relapse phenomenon. The present work demonstrates that the morphine induced conditioning place preference is very persistent over time and, once is extinguished, it could be reinstated by the non-contingent administration of different priming doses of morphine, cocaine and amphetamine. The results also suggests the fundamental role of glutamatergic system in the reinstatement produced by the re-exposition to morphine. we also have observed the reinstatement (relapse) of the previously extinguished morphine-induced place preference after the exposure to a physical or emotional stressor. This work contributes to the knowledge of the neurobiological basis involved in addiction, specially in the drug seeking and craving, which are basic elements in the relapse phenomenon. This results also help us to understanding in which way the emotional and physical stressors contributes to relapse, and the possible preventive and therapeutically strategies which should be considered in the treatment of this phenomenon.